Tierarzneimittel(nach)zulassung

Gemäß § 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2, 2. Alternative AMG kann die zuständige Bundesoberbehörde die arzneimittelrechtliche Zulassung widerrufen, wenn eine der nach § 28 angeordneten Auflagen nicht eingehalten und diesem Mangel nicht innerhalb einer von der zuständigen Bundesoberbehörde zu setzenden angemessenen Frist abgeholfen worden ist. Nach § 105 Abs. 5 a Sätze 1 und 2 AMG kann die zuständige Bundesoberbehörde die Verlängerung der Zulassung nach Absatz 3 Satz 1 (Nachzulassung) mit Auflagen verbinden, die neben der Sicherstellung der in § 28 Abs. 2 genannten Anforderungen auch die Gewährleistung von Anforderungen an die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit zum Inhalt haben. Gemäß § 105 Abs. 5 a Satz 6 AMG gilt für diese Auflagen § 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2, 2. Alternative A 116 entsprechend.

Tierarzneimittel(nach)zulassung

Einen solchen Fall hatte nun das Verwaltungsgericht Braunschweig zu entscheiden. In dem Verfahren wandte sich die Kläger gegen den Widerruf der (Nach)Zulassung des Tierarzneimittels F. nach § 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2, 2. Alternative i. V. m. § 105 Abs. 5 a Satz 6 AMG, das zur Linderung von Husten bei Pferden und Hunden eingesetzt wird. Die Klägerin hatte die bestandskräftig mit dem Nachzulassungsbescheid vom 05.07.2005 festgesetzten Auflagen nicht erfüllt und nicht glaubhaft gemacht, dass die Auflagenerfüllung absehbar ist.

Unstreitig fehlt das Gegengutachten, zu dessen Vorlage die Klägerin aus dem Nachzulassungsbescheid verpflichtet ist. Allerdings kann die Ermessensentscheidung nach § 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2, 2. Alternative AMG, die Zulassung zu widerrufen, nicht allein auf die Nichtbeibringung der eidesstattlichen Erklärung gestützt werden. Die Beklagte ist grundsätzlich verpflichtet, ein vorgelegtes Gegengutachten zu überprüfen, und die Tatsache, dass das Gesetz dieses Gutachten zwingend vorsieht, bringt es mit sich, dass die Beklagte ein Rechtsfolgeermessen hinsichtlich der Anknüpfung des Widerrufs an die Nichtbeibringung des Gutachtens hat1.

Allerdings hat die Klägerin auch nicht alle inhaltlichen Auflagen hinsichtlich der pharmazeutischen Qualität erfüllt. Unstreitig hat sie keine vollständige Stabilitätsprüfung hinsichtlich des 60-ml-Behältnisses vorgelegt. Aber auch die vorgelegten Stabilitätsprüfungen hinsichtlich der 500-ml-Packung sind nicht als Erfüllung der mit dem Nachzulassungsbescheid angeordneten Auflagen anzusehen.

Das Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit hat schlüssig und aus den Vorgängen nachvollziehbar dargelegt, bereits in der Auflage 24 des Nachzulassungsbescheides sei ausgeführt worden, dass in der mit dem Zulassungsantrag vorgelegten Spezifikation die Toleranzgrenze für den Wirkstoffgehalt mit 90 bis 105 % beschrieben worden sei, diese Werte aber nicht aus den Untersuchungsergebnissen abgeleitet werden könnten. Wenn für die Werte keine wissenschaftliche Begründung gegeben werde, müssten die Werte in der Spezifikation auf 95 bis 105 % geändert werden. Die Klägerin habe zunächst mit Schreiben vom 11.05.2010 die Spezifikation entsprechend geändert, aber mit Schreiben vom „18“.11.2010 (richtig:16.11. 2010) sei die Spezifikation dann wieder auf den alten, bereits mit der Auflage 24 bemängelten Wert geändert worden.

Außerdem hat das Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit schlüssig und aus den Vorgängen nachvollziehbar dargelegt, dass die Klägerin den Bestand der Konservierungsstoffe nach Haltbarkeitsablauf zunächst mit dem zutreffenden Wert von 90 bis 110 % angegeben habe. Deshalb sei in diesem Zusammenhang in der Nachzulassung keine Auflage angeordnet worden. Im Schreiben vom „18“.11.2010 sei der Gehalt für das erste Konservierungsmittel dann aber auf 80 bis 110 und für das zweite auf 60 bis 110 Prozent reduziert worden. Für den Fall, dass der Anteil des Konservierungsstoffes auf unter 90 Prozent spezifiziert werde, sehe aber die Leitlinie „Note for Guidance on Inclusion of Antioxidants and Antimicrobial Preservatives in Medicinal Products“ (EMEA/QWP/115/95) vor, dass eine zusätzliche Prüfung auf ausreichende antimikrobielle Konservierung durchgeführt werden müsse. Dies sei nicht geschehen.

Soweit die Klägerin die Auffassung vertritt, die vom Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit zitierten VICH-Guidelines „Note for Guidance on Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products“ (EMEA/CVMP/846/99-Final) und „Note for Guidance on Inclusion of Antioxidants and Antimicrobial Preservatives in Medicinal Products“ (EMEA/QWP/115/95) seien nicht bindend, verhilft dies ihrer Klage nicht zum Erfolg. Zwar entfalten weder die Leitlinien der EMEA (nunmehr EMA = European Medicines Agency = Europäische Arzneimittelagentur) noch die in den Arzneibüchern (vgl. § 55 AMG) enthaltenen pharmazeutischen Regeln unmittelbare Bindungswirkung. Diese Regelwerke sind wie „antizipierte Sachverständigengutachten“ bei der Anwendung arzneimittelrechtlicher Bestimmungen, die sich auf den „gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse“ beziehen, heranzuziehen, weil sie widerspiegeln, was auf europäischer und nationaler Ebene dem gegenwärtigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand entspricht. Die Vorgaben der VICH Leitfäden sind daher auch von der Klägerin zu beachten. Zielsetzung des VICH ist es unter anderem, international harmonisierte Anforderungen an die Zulassung von Tierarzneimitteln zu formulieren. Die Guidelines des VICH sollen sich hierbei auf die für die Zulassung eines Tierarzneimittels wesentlichen wissenschaftlichen Erfordernisse beschränken. Das Handeln der VICH ist auf eine Akzeptanz aller vollwertigen Mitglieder ausgerichtet. Diese sind einerseits „staatliche“ Einrichtungen wie die Europäische Union oder die EMA. Vertreten sind aber auch die Produzenten von Tierarzneimitteln, beispielsweise durch die IFAH-Europe. Diese Gesichtspunkte gewährleisten, dass die Guidelines des VICH regelmäßig wissenschaftliche Standards beschreiben, die sowohl international als auch von Seiten der Produzenten wie der „staatlichen“ Seite anerkannt sind. Lässt sich demnach der aktuelle wissenschaftliche Standard anhand der VICH-Leitfäden feststellen, sind deren Vorgaben im nationalen Zulassungsverfahren (und damit auch im Verfahren wegen Widerrufs dieser Zulassung) so lange verbindlich, bis im Einzelfall ihre Übereinstimmung mit dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse widerlegt wird2. Die Klägerin hat diese Übereinstimmung nicht im vorliegenden Einzelfall widerlegt.

Damit steht fest, dass die Klägerin die im Nachzulassungsbescheid zur pharmazeutischen Qualität bestandskräftig angeordneten Auflagen nicht eingehalten hat. Der Tatbestand der Widerrufsvorschrift § 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2, 2. Alternative i. V. m. § 105 Abs. 5a Satz 6 AMG ist deshalb erfüllt.

Auch die übrigen Voraussetzungen für eine rechtmäßige Widerrufsentscheidung sind gegeben.

Soweit die Klägerin vorträgt, sie sei entgegen § 30 Abs. 3 AMG nicht – erneut – angehört worden und es sei entgegen § 30 Abs. 2 Nr. 1 zweiter Halbsatz AMG keine – erneute – Frist gesetzt worden, verhilft dies ihrer Klage nicht zum Erfolg. Es kann offen bleiben, ob das Anhörungsschreiben vom 09.07.2009 für dieses Widerrufsverfahren „verbraucht“ ist, weil trotz Androhung des Widerrufs der Zulassung danach lediglich deren Ruhen angeordnet worden ist. Das Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit hat nämlich mit Schriftsatz vom 24.06.2010 im Verfahren 5 A 50/10 der Klägerin ausdrücklich eine weitere Frist zur Auflagenerfüllung bis zum 31.12.2010 gesetzt und das Widerrufsverfahren angekündigt. Der Vortrag der Klägerin im Termin zur mündlichen Verhandlung, das BVL habe mit dieser Fristsetzung etwas Unmögliches verlangt, weil bereits im Juni 2010 festgestanden habe, dass sie diese Frist nicht würde erfüllen können, greift nicht durch. Zum einen hat das Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit erst durch die mit dem Schriftsatz der Klägerin vom 16.10.2010 zum Verfahren 5 A 50/10 übersandten Unterlagen erfahren, dass die Chargen für das 60-ml-Behältnis noch nicht angesetzt waren, und die Klägerin hat in ihrem Antwortschreiben nicht die Unmöglichkeit eingewandt, sondern weiterhin eine zeitnahe Auflagenerfüllung angekündigt. Im Übrigen hat die Fristsetzung auch im Sinne des § 46 VwVfG keine Auswirkungen gehabt, denn die Stabilitätsprüfung für das 60-ml-Behältnis liegt bis heute nicht vor. Auch ein etwaiger Anhörungsfehler wäre nach § 45 Abs. 1 Nr. 3 VwVfG geheilt. Die Regelungen des Verwaltungsverfahrensgesetzes finden, entgegen der Ansicht der Klägerin Anwendung3.

Entgegen dem Vortrag der Klägerin ist der Widerruf nicht deshalb ausgeschlossen, weil die Beklagte durch die Verhängung von Auflagen im Nachzulassungsverfahren (anstelle einer Versagung der Nachzulassung) signalisiert habe, die Mängel seien nicht so gravierend, dass sie eine Versagung der Zulassung (und damit jetzt deren Widerruf) rechtfertigen könnten. Zwar legt die Anmerkung bei Kloesel/Cyran4, es könnten nunmehr „Mängel, die nicht gravierender Art“ seien „und daher nicht zu Beanstandungen nach Absatz 5 oder zur Versagung der Verlängerung führen, … gerügt werden“, eine solche Auslegung nahe. Jedoch ließe diese Auslegung den ausdrücklichen Verweis auf die Widerrufsvorschrift des § 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2, 2. Alternative AMG in § 105 Abs. 5 a Satz 6 AMG leerlaufen. Die in § 105 Abs. 5 a liegende Möglichkeit, im Nachzulassungsverfahren auch über § § 28 AMG hinaus Auflagen zu erteilen, sollte vielmehr ermöglichen, auch Mängel, die nicht unter § 28 Abs. 2 AMG fielen, also solche der Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit, beauflagen zu können und so das Nachzulassungsverfahren „um die Mängelbeseitigung vor der Verlängerung der Zulassung“ zu erleichtern und das Verfahren zu effektivieren. Auflagen können danach auch bei solchen Mängeln angeordnet werden, die zwar Gründe der Versagung der Zulassung sein können, aber nicht den „arzneimittelsicherheitsrechtlichen Kern der Versagungsgründe“ betreffen5.

Da § 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2, 2. Alternative AMG nur an die Nichterfüllung von Auflagen anknüpft, muss die Beklagte auch nicht – wie von der Klägerin vorgetragen – bereits für den Widerruf („überschießende“) besondere Gründe der Arzneimittelsicherheit in die Ermessensentscheidung über den Widerruf einstellen, sondern es reicht aus, wenn sie die Entscheidung – wie hier – mit der trotz angemessener Fristverlängerung nicht geschehenen und auch nicht bevorstehenden Auflagenerfüllung begründet und ergänzend den Grundsatz der Gleichbehandlung der Arzneimittelhersteller anführt.

Die Beklagte musste auch nicht in der Begründung der Ermessensentscheidung die Rechtmäßigkeit der bestandskräftig festgelegten Auflagen überprüfen, denn es spricht nichts für eine offensichtliche Rechtswidrigkeit dieser Auflagen6. Auch das Argument der Klägerin, angesichts der hohen Zahl von Auflagen seien die Fristen zu kurz gewesen, hätte – unabhängig davon, dass die Klägerin diese Behauptung nicht belegt hat – im Wege einer Anfechtung des Nachzulassungsbescheides vom 05.07.2005, der die Auflagen enthielt, bzw. des Fristverlängerungsbescheides vom 09.07.2008 geltend gemacht werden können und müssen.

Auch war die Beklagte nicht verpflichtet, von sich aus die Zulassung auf die 500-ml-Packung zu beschränken und die angegebene Haltbarkeit zu verkürzen.

Für die erkennende Kammer spricht zwar Überwiegendes dafür, dass § 30 Abs. 2 a Satz 2 AMG auch auf den Widerruf einer Nachzulassung Anwendung findet. Im vorliegenden Fall sind aber die von der Klägerin vorgeschlagenen zulassungsändernden Auflagen nicht geeignet, eine Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels zu bewirken, die den Belangen der Arzneimittelsicherheit i. S. v. § 30 Abs. 2 a AMG entspräche.

Nach § 30 Abs. 2 a AMG kann an Stelle einer Rücknahme oder eines Widerrufs die Zulassung durch Auflagen geändert werden, wenn dies ausreichend ist, um den Belangen der Arzneimittelsicherheit zu entsprechen. Davon ausgehend, dass die Nachzulassung eine „normale“, vollgültige Zulassung ist, erscheint es systematisch und logisch, auf diese Zulassung die allgemeine Vorschrift über Rücknahme und Widerruf des § 30 AMG insgesamt anzuwenden, denn das Nachzulassungsverfahren sieht insoweit keine Sonderregelung vor. § 105 Abs. 5 a Satz 6 ist nicht als eine solche Sondervorschrift anzusehen, weil sie in dem hier interessierenden Zusammenhang nur auf § 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 zweite Alternative verweist und deshalb keine vollständige Vorschrift über Rücknahme und Widerruf darstellt. § 105 Abs. 5 a Satz 6 AMG stellt entgegen der Auffassung des BVL nicht die (eingeschränkte) Eröffnung einer nachzulassungsspezifischen Widerrufsregelung dar, sondern die Erweiterungen der allgemeinen Regelung des § 30 AMG auf die Auflagen nach § 105 Abs. 5 a AMG. Für dieses Ergebnis sprechen die Begründungen der jeweiligen Gesetzesentwürfe zu § 105 Abs. 5 a Satz 6 AMG7: „Gemäß § 30 Abs. 2 Nr. 2, 2. Halbsatz nimmt der Widerruf bisher nur Auflagen nach § 28 in Bezug. Soweit Auflagen nach § 105 Abs. 5a, Satz 1-3(neu) auch nach Gewährung einer Nachfrist nicht erfüllt werden, kann der Widerruf der Zulassung erfolgen.“ und § 30 Abs. 2 a AMG8: „Die Aufnahme der Vorschrift in Absatz 2 a enthält die Klarstellung, dass eine Änderung der Zulassung in den genannten Fällen erfolgen kann“). Die vom Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit in Bezug genommene Entscheidung des Oberverwaltungsgericht Münster9, in der sich in einem Halbsatz im Rahmen einer ergänzenden Begründung die Feststellung findet, § 30 Abs. 2 a AMG „thematisiere“ nur Auflagen nach § 28 AMG, überzeugt die erkennende Kammer demgegenüber nicht. Bei Erlass des § 30 Abs. 2 a AMG im Jahre 2005 war § 105 Abs. 5 a AMG schon in Kraft, die Auflagen nach § 105 Abs. 5 a AMG existierten also schon. Wenn der Gesetzgeber § 30 Abs. 2 a AMG also nur auf die Auflagen nach § 28 AMG hätte beziehen wollen, hätte er die Vorschrift einschränken müssen.

Die Nichtanwendung des § 30 Abs. 2a AMG durch das Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit führt aber nicht zur Aufhebung des vorliegend angefochtenen Widerrufsbescheides, denn die Nichtanwendung des § 30 Abs. 2 a AMG war im Ergebnis offensichtlich unerheblich für die getroffene Entscheidung10. Auf die Frage der Zulässigkeit des Nachschiebens von Ermessenserwägungen kommt es deshalb hier nicht an. Jedenfalls die von der Klägerin vorgeschlagene Auflage, die Haltbarkeit der 500-ml-Packung (nach Verzicht auf die 60-ml-Packung) entsprechend den bisher vorgelegten Stabilitätstests zu begrenzen, ist nicht geeignet, zu bewirken, dass die Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels den Belangen der Arzneimittelsicherheit i. S. d. § 30 Abs. 2 a AMG entspricht. Das Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit hat schlüssig und aus den Vorgängen nachvollziehbar dargelegt, dass ein Extrapolieren einer längeren Haltbarkeit bei den vorgelegten Untersuchungsergebnissen der Sechs-Monats-Chargen nicht möglich ist und die bisher für die 500-ml-Packung vorgelegten Haltbarkeitsuntersuchungen lediglich eine Haltbarkeit von drei Monaten belegen. Nach den VICH-Leitfäden (zu deren Berücksichtigung s. o.) kann aber ein Medikament nur dann zugelassen werden, wenn die Haltbarkeit von 6 Monaten nachgewiesen worden ist.

Deshalb hätte bei einer Anwendung des § 30 Abs. 2 a AMG für das Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit eine Ermessensreduzierung auf Null dahingehend bestanden, die vorgeschlagene zulassungsändernde Auflage nicht anzuordnen. Aus diesem Grund führt die Nichtberücksichtigung dieser Vorschrift nicht zur Rechtswidrigkeit des angefochtenen Widerrufs der Zulassung im Bescheid vom 10.01.2011.

Andere Ermessensfehler sind nicht ersichtlich. Insbesondere war das Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit – wie im Bescheid und im Widerspruchsbescheid ausgeführt – angesichts der mehrfachen Fristverlängerungen, des Ablaufens der Frist aus der Ruhensverfügung vom 30.10.09, des Verstreichens der Nachfrist aus dem Schriftsatz vom 24.06.2010 und der Tatsache, dass die Auflagenerfüllung nicht absehbar war (und bis heute nicht gegeben ist), nicht verpflichtet, der Klägerin z. B. durch eine Verlängerung der Ruhensanordnung eine weitere Frist zur Auflagenerfüllung zu geben.

Verwaltungsgericht Braunschweig, Urteil vom 23. November 2011 – 5 A 116/11

  1. vgl. OVG Berlin, B. v. 16.05.1991 – 5 B 25.89; Brixius/Schneider, Nachzulassung und AMG-Einreichungsverordnung, Stuttgart 2004, Anm., 10.8[]
  2. vgl. VG Braunschweig, Urteil v. 23.11.2011- 5 A 55/10; 15.12.2010 – 5 A 229/09; vgl. zu Leitlinien der EMEA im Bereich der Humanarzneimittel OVG Nordrhein-Westfalen, B. v. 24.02.2009 – 13 A 813/08[]
  3. Kloesel/Cyran, Anm. 29 zu § 30[]
  4. Kloesel/Cyran, Anm.74 zu § 105 AMG zur Einführung des § 105a durch das 5. Änderungsgesetz[]
  5. zum Vorstehenden: Brixius/Schneider, Nachzulassung und AMG-Einreichungsverordnung, Stuttgart 2004, Anm. 10.2 f.[]
  6. vgl. OVG Berlin, B. v. 16.05.1991 – 5 B 25.89[]
  7. BT-Drucksache 595/99 zu 105 Abs. 5 a[]
  8. BT-Drucksache 237/05 zu § 30 Abs. 2a[]
  9. OVG Münster, vom 19.06.2009 – 13 A 3602/07[]
  10. vgl. Kopp/Ramsauer, VwVfG, 12. Aufl., Rdnr. 69 zu § 40; Rdnr. 36 f. zu § 46[]