Phy­to­phar­ma­ka – Zulas­sung pflanz­li­cher Kom­bi­na­ti­ons-Arz­nei­mit­tel

Im Zulas­sungs­ver­fah­ren für pflanz­li­che Kom­bi­na­ti­ons­arz­nei­mit­tel (Phy­to­phar­ma­ka) ist aus­rei­chend zu begrün­den, dass jeder Wirk­stoff in der gewähl­ten Dosie­rung ent­we­der die Wirk­sam­keit des Prä­pa­rats im vor­ge­ge­be­nen Anwen­dungs­ge­biet för­dert oder uner­wünsch­ten Effek­ten ent­ge­gen­wirkt.

Phy­to­phar­ma­ka – Zulas­sung pflanz­li­cher Kom­bi­na­ti­ons-Arz­nei­mit­tel

Bei einem biblio­gra­phi­schen Zulas­sungs­an­trag sind die Anfor­de­run­gen an die Begrün­dung der the­ra­peu­ti­schen Wirk­sam­keit und Unbe­denk­lich­keit der Wirk­stof­fe nicht des­halb her­ab­ge­setzt, weil Arz­nei­mit­tel mit iden­ti­scher Wirk­stoff­kom­bi­na­ti­on bereits auf dem deut­schen und euro­päi­schen Markt zuge­las­sen und eta­bliert sind.

Nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG darf das BfArM als zustän­di­ge Bun­des­ober­be­hör­de die Zulas­sung eines Arz­nei­mit­tels, das mehr als einen Wirk­stoff ent­hält, ver­sa­gen, wenn eine aus­rei­chen­de Begrün­dung fehlt, dass jeder Wirk­stoff einen Bei­trag zur posi­ti­ven Beur­tei­lung des Arz­nei­mit­tels leis­tet, wobei die Beson­der­hei­ten der jewei­li­gen Arz­nei­mit­tel in einer risi­ko­ge­stuf­ten Bewer­tung zu berück­sich­ti­gen sind. Die Vor­aus­set­zun­gen die­ses Ver­sa­gungs­grun­des sind in der Recht­spre­chung des Bun­des­ver­wal­tungs­ge­richts geklärt 1. Danach hat das Erfor­der­nis der the­ra­peu­ti­schen Wirk­sam­keit bei einem Kom­bi­na­ti­ons­arz­nei­mit­tel für jeden arz­nei­lich wirk­sa­men Bestand­teil das­sel­be Gewicht wie bei einem Mono­prä­pa­rat 2. Des­halb sind an den Beleg des posi­ti­ven Bei­trags jedes arz­nei­lich wirk­sa­men Bestand­teils eines Kom­bi­na­ti­ons­arz­nei­mit­tels kei­ne gerin­ge­ren Anfor­de­run­gen zu stel­len als an die Begrün­dung der Wirk­sam­keit und Unbe­denk­lich­keit des Prä­pa­rats selbst 3. Ent­spre­chend hat das Bun­des­ver­wal­tungs­ge­richt bei homöo­pa­thi­schen Kom­bi­na­ti­ons­arz­nei­mit­teln ange­nom­men, dass der Gesetz­ge­ber im Grund­satz kei­ne qua­li­ta­tiv gerin­ge­ren Begrün­dungs­an­for­de­run­gen vor­ge­se­hen hat 4. Die­se Anfor­de­run­gen gel­ten sinn­ge­mäß auch für pflanz­li­che Kom­bi­na­ti­ons­prä­pa­ra­te (Phy­to­phar­ma­ka) im Sin­ne des § 4 Abs. 29 AMG 5.

Zur Begrün­dung des posi­ti­ven Bei­trags der Wirk­stof­fe eines Kom­bi­na­ti­ons­arz­nei­mit­tels gehört der Beleg, dass jeder ein­zel­ne Wirk­stoff ent­we­der die Wirk­sam­keit des Prä­pa­rats in der vor­ge­ge­be­nen Indi­ka­ti­on för­dert oder uner­wünsch­ten Effek­ten ent­ge­gen­wirkt. Aus­rei­chend dafür ist, dass der the­ra­peu­tisch erwünsch­te Wir­kungs­ein­tritt frü­her erreicht, ver­stärkt oder ver­län­gert wird oder der erstreb­te Heil­erfolg mit einer gerin­ge­ren Men­ge des Arz­nei­mit­tels erreicht wer­den kann 6. Es ist fer­ner erfor­der­lich, dass der Antrag­stel­ler mit den ein­ge­reich­ten Unter­la­gen die Zweck­mä­ßig­keit der gewähl­ten Dosie­rung der ein­zel­nen Wirk­stof­fe belegt. Inso­fern gilt nichts ande­res als für das Gesamt­prä­pa­rat, für das nach § 24 Abs. 1 Satz 1 i.V.m. Satz 2 Nr. 3 AMG aus den ein­ge­reich­ten Unter­la­gen her­vor­ge­hen muss, ob die vor­ge­se­he­ne Dosie­rung zweck­mä­ßig ist. Dies auf­grei­fend ver­lan­gen auch die Arz­nei­mit­tel­prüf­richt­li­ni­en (§ 26 AMG) eine Begrün­dung für die Dosie­rung 7. Über­tra­gen auf Kom­bi­na­ti­ons­prä­pa­ra­te bedeu­tet dies, dass die Dosie­rung für jeden ein­zel­nen Wirk­stoff zu begrün­den ist.

Erfüllt ein Wirk­stoff die ihm zuge­dach­te Auf­ga­be bei der Anwen­dung des Kom­bi­na­ti­ons­arz­nei­mit­tels glei­cher­ma­ßen gut mit einer gerin­ge­ren Dosis, ist die Ver­ab­rei­chung einer höhe­ren nicht gerecht­fer­tigt; denn eben­so wie jeder in ein Arz­nei­mit­tel auf­ge­nom­me­ne Wirk­stoff ten­den­zi­ell die Gefahr zusätz­li­cher uner­wünsch­ter Wir­kun­gen erhöht, birgt auch die Zunah­me der auf­ge­nom­me­nen Wirk­stoff­men­ge ein erhöh­tes Risi­ko nach­tei­li­ger Effek­te. Eine gesi­cher­te Aus­sa­ge über die Qua­li­tät des Bei­trags lässt sich daher erst tref­fen, wenn auch über die zweck­mä­ßi­ge Dosie­rung des Wirk­stoffs aus­sa­ge­kräf­ti­ge Erkennt­nis­se vor­lie­gen 8. Nicht nach­voll­zieh­ba­re Men­gen­ver­hält­nis­se der arz­nei­lich wirk­sa­men Bestand­tei­le eines Kom­bi­na­ti­ons­prä­pa­rats kön­nen folg­lich die Ver­sa­gung der Zulas­sung recht­fer­ti­gen 9.

Abstri­che an der Kom­bi­na­ti­ons­be­grün­dung sind nicht des­halb gerecht­fer­tigt, weil Arz­nei­mit­tel mit iden­ti­scher Wirk­stoff­kom­bi­na­ti­on bereits auf dem Markt eta­bliert 10 sind. Für den von der Klä­ge­rin gefor­der­ten Ver­zicht auf die Begrün­dung der Wirk­sam­keit und Dosie­rung der Ein­zel­wirk­stof­fe wegen der Zulas­sung iden­ti­scher Prä­pa­ra­te im In- und Aus­land bie­tet das Arz­nei­mit­tel­ge­setz kei­nen Ansatz.

Die Zulas­sung eines Arz­nei­mit­tels mit iden­ti­schen Wirk­stof­fen im euro­päi­schen Aus­land eröff­net der Klä­ge­rin das Ver­fah­ren der gegen­sei­ti­gen Aner­ken­nung nach § 25b Abs. 2, 4 AMG. Die dort vor­ge­se­he­nen uni­ons­recht­li­chen Erleich­te­run­gen für eine Zulas­sung kom­men einem Antrag­stel­ler aber nur dann zugu­te, wenn er den dafür vor­ge­zeich­ne­ten Weg auch ein­schlägt, also die Zulas­sung des in dem ande­ren Mit­glied­staat zuge­las­se­nen Arz­nei­mit­tels für das Inland bean­tragt. Die­sen Weg hat die Klä­ge­rin jedoch nicht beschrit­ten. Eine wei­ter­ge­hen­de Wir­kung des § 25b Abs. 2 AMG auf die Neu­zu­las­sung von Arz­nei­mit­teln im Inland besteht nicht.

Die Leit­li­ni­en der European Medi­ci­nes Agen­cy (EMA) zu fixen Arz­nei­mit­tel­kom­bi­na­tio­nen stüt­zen die Ansicht der Klä­ge­rin eben­falls nicht 11. Das Beru­fungs­ge­richt hat sich mit die­sen Leit­li­ni­en aus­ein­an­der­ge­setzt und eine recht­li­che Bin­dungs­wir­kung zutref­fend ver­neint. Auch wenn den Leit­li­ni­en, mit denen eine Prä­zi­sie­rung der Arz­nei­mit­tel-Richt­li­nie 2001/​83/​EG im Bereich der Kom­bi­na­ti­ons­prä­pa­ra­te ange­strebt wird, durch­aus Hin­wei­se für das Ver­ständ­nis von § 22 Abs. 2, 3 und 3a und § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG zu ent­neh­men sind, erge­ben die­se nach den Fest­stel­lun­gen des Beru­fungs­ge­richts aber doch nicht, dass die Anfor­de­run­gen an die Kom­bi­na­ti­ons­be­grün­dung im Arz­nei­mit­tel­zu­las­sungs­ver­fah­ren in der von der Klä­ge­rin gefor­der­ten Wei­se abge­senkt sind. Auch die Leit­li­ni­en ver­lan­gen viel­mehr eine aus­rei­chen­de Begrün­dung der Bei­trä­ge der ein­zel­nen Wirk­stof­fe eines Kom­bi­na­ti­ons­prä­pa­rats. Der Vor­trag der Klä­ge­rin im Revi­si­ons­ver­fah­ren gibt kei­nen Anlass für ein abwei­chen­des Ver­ständ­nis.

Auch die Rege­lung in § 22 Abs. 3 AMG hilft der Klä­ge­rin nicht wei­ter. Zwar gewährt die­se Vor­schrift für "alt­be­kann­te und bewähr­te" Arz­nei­mit­tel Erleich­te­run­gen der Begrün­dung; die­se bezie­hen sich aller­dings nur auf das dem Antrag bei­zu­fü­gen­de Erkennt­nis­ma­te­ri­al, mit dem die the­ra­peu­ti­sche Wirk­sam­keit und Unbe­denk­lich­keit des Arz­nei­mit­tels oder der Wirk­stoff­kom­bi­na­ti­on belegt wer­den soll, nicht aber auf den anzu­le­gen­den Beur­tei­lungs­maß­stab 12. Die Klä­ge­rin wird durch § 22 Abs. 3 AMG daher nicht davon frei­ge­stellt zu begrün­den, dass im dar­ge­leg­ten Sin­ne jeder Wirk­stoff einen Bei­trag zur posi­ti­ven Beur­tei­lung des Arz­nei­mit­tels leis­tet.

Wei­te­re Vor­schrif­ten oder Grund­sät­ze, aus denen sich die von der Klä­ge­rin erstreb­ten Begrün­dungs­er­leich­te­run­gen erge­ben könn­ten, sind weder von ihr auf­ge­zeigt noch sonst ersicht­lich. Der Fall, dass bekann­te und bewähr­te, im In- oder Aus­land zuge­las­se­ne Wirk­stoff­kom­bi­na­tio­nen mit dem Sta­tus eines "well estab­lished use" erneut zuge­las­sen wer­den sol­len, ist in den genann­ten Vor­schrif­ten abschlie­ßend berück­sich­tigt wor­den. Dabei misst das Gesetz der Arz­nei­mit­tel­si­cher­heit (§ 1, § 4 Abs. 34 AMG) durch­weg einen höhe­ren Stel­len­wert zu als der Erleich­te­rung der Zulas­sung. Es wird von dem Grund­satz beherrscht, dass Wirk­sam­keit und Unbe­denk­lich­keit von Arz­nei­mit­teln stets anhand der jeweils aktu­el­len Anfor­de­run­gen beur­teilt wer­den sol­len. Das gilt auch für Fäl­le, in denen wirk­stoff­glei­che Arz­nei­mit­tel auf­grund frü­he­rer Zulas­sung auf dem Markt sind. Ähn­lich wie im Rah­men einer Nach­zu­las­sung (§ 31 Abs. 2 AMG) ist zu über­prü­fen, ob die Neu­zu­las­sung nach den mit dem bis­her zuge­las­se­nen Arz­nei­mit­tel gemach­ten Erfah­run­gen und nach aktu­el­len Erkennt­nis­sen und recht­li­chen Maß­stä­ben gerecht­fer­tigt ist. Das schließt es – von beson­ders gere­gel­ten Kon­stel­la­tio­nen abge­se­hen – aus, eine Zulas­sung allein auf der Grund­la­ge einer frü­he­ren Sach- oder Rechts­la­ge zu ertei­len.

Bestä­tigt wird dies in § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG. Nr. 1 die­ser Vor­schrift regelt den Fall eines Refe­renz­arz­nei­mit­tels, das mit dem zur Zulas­sung bean­trag­ten Prä­pa­rat wirk­stoff­gleich ist. Nicht anders als beim Zulas­sungs­an­trag nach § 22 Abs. 2 AMG muss das vom Antrag­stel­ler vor­zu­le­gen­de Erkennt­nis­ma­te­ri­al die Wir­kun­gen und Neben­wir­kun­gen der bekann­ten Wirk­stof­fe doku­men­tie­ren, und sind die the­ra­peu­ti­sche Wirk­sam­keit für das bean­spruch­te Anwen­dungs­ge­biet, die Unbe­denk­lich­keit und Ver­träg­lich­keit, die Zweck­mä­ßig­keit der Dosie­rung und die sons­ti­gen Zulas­sungs­vor­aus­set­zun­gen zu bele­gen. Nr. 3 Halbs. 2 stellt zudem klar, dass die­se Anfor­de­run­gen auch für Kom­bi­na­ti­ons­arz­nei­mit­tel gel­ten, und aus Nr. 3 Halbs. 1 erschließt sich, dass für die bekann­ten Bestand­tei­le eben­falls eine voll­stän­di­ge Doku­men­ta­ti­on erfor­der­lich ist 13.

In der Recht­spre­chung des Bun­des­ver­wal­tungs­ge­richts ist geklärt, dass Auf­be­rei­tungs­mo­no­gra­phi­en zum wis­sen­schaft­li­chen Erkennt­nis­ma­te­ri­al zäh­len, mit dem die Wirk­sam­keit und Unbe­denk­lich­keit einer Arz­nei­mit­tel­kom­bi­na­ti­on unter­legt wer­den kön­nen 14. Nach § 25 Abs. 7 AMG in der bis zum 16.08.1994 gül­ti­gen Fas­sung hat­te die für die Zulas­sung von Arz­nei­mit­teln zustän­di­ge Bun­des­ober­be­hör­de das wis­sen­schaft­li­che Erkennt­nis­ma­te­ri­al nach § 22 Abs. 3 AMG für nicht ver­schrei­bungs­pflich­ti­ge Arz­nei­mit­tel durch Kom­mis­sio­nen auf­be­rei­ten zu las­sen und die Ergeb­nis­se bekannt­zu­ma­chen. Die Kom­mis­sio­nen wur­den für bestimm­te Anwen­dungs­ge­bie­te, Stoff­grup­pen und The­ra­pie­rich­tun­gen gebil­det. Die Kom­mis­si­on E war zustän­dig für die phy­to­the­ra­peu­ti­sche The­ra­pie­rich­tung und Stoff­grup­pe. Für fixe Arz­nei­mit­tel­kom­bi­na­tio­nen erar­bei­te­te sie Kri­te­ri­en für die Bewer­tung, ob die ein­zel­nen arz­nei­lich wirk­sa­men Bestand­tei­le einen posi­ti­ven Bei­trag zur Beur­tei­lung des Gesamt­prä­pa­ra­tes leis­ten (§ 22 Abs. 3a AMG) und ob die Kom­bi­na­ti­ons­part­ner in einer für die Wirk­sam­keit ange­mes­se­nen Dosie­rung ent­hal­ten sind 15. Die wis­sen­schaft­li­che Aus­wer­tung basier­te vor allem auf Mono­gra­phi­en der Ein­zel­stof­fe, im Übri­gen auf unter­schied­li­chen Quel­len medi­zi­ni­schen Erfah­rungs­ma­te­ri­als. Die von den Auf­be­rei­tungs­kom­mis­sio­nen beschlos­se­nen Mono­gra­phi­en ent­spra­chen im Infor­ma­ti­ons­um­fang der Fach­in­for­ma­ti­on (§ 11a AMG). Ihre End­fas­sung wur­de vom Bun­des­ge­sund­heits­amt im Bun­des­an­zei­ger bekannt­ge­macht 16.

Hier­von aus­ge­hend spricht grund­sätz­lich nichts dage­gen, auch einen Mono­gra­phie­ent­wurf als "ande­res wis­sen­schaft­li­ches Erkennt­nis­ma­te­ri­al" im Sin­ne des § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG zu ver­wer­ten. Vor­aus­set­zung dafür ist, dass er von der Kom­mis­si­on bereits als ver­öf­fent­li­chungs­reif auto­ri­siert wor­den ist 17. Davon sind die Betei­lig­ten im Zulas­sungs­ver­fah­ren aus­ge­gan­gen. Die Ver­öf­fent­li­chung ist nur des­halb unter­blie­ben, weil die bis­he­ri­gen Auf­be­rei­tungs­kom­mis­sio­nen im Rah­men der Nach­zu­las­sung neue Funk­tio­nen erhal­ten hat­ten 18.

War der Mono­gra­phie­ent­wurf aber ver­öf­fent­li­chungs­reif, muss­te er nicht bekannt gemacht wor­den sein, damit ein Antrag­stel­ler ihn zum Gegen­stand der Begrün­dung eines so genann­ten biblio­gra­phi­schen Zulas­sungs­an­trags machen durf­te; denn dem Erfor­der­nis nach § 25 Abs. 7 Satz 1 AMG a.F., die Ergeb­nis­se einer Auf­be­rei­tungs­mo­no­gra­phie bekannt­zu­ma­chen, kommt nicht die Bedeu­tung einer Wirk­sam­keits­vor­aus­set­zung zu. Auf­be­rei­tungs­mo­no­gra­phi­en sind sach­ver­stän­di­ge Äuße­run­gen, die Gewicht nach Maß­ga­be ihres Inhalts bean­spru­chen und, anders als Nor­men, auch kei­ne Bin­dung von Adres­sa­ten erzeu­gen sol­len. An ver­öf­fent­lich­te Mono­gra­phi­en gebun­den war, wie § 25 Abs. 7 Satz 4 und 5 AMG a.F. erken­nen lässt, allein die zustän­di­ge Bun­des­ober­be­hör­de, wel­che bei Ent­schei­dun­gen über Zulas­sungs­an­trä­ge von den Ergeb­nis­sen der von ihr bekannt­ge­mach­ten Mono­gra­phi­en nur mit einer aus­drück­li­chen Begrün­dung abwei­chen durf­te. Die­se Rege­lung zeigt, dass die Bekannt­ma­chung von Mono­gra­phi­en allein die Funk­ti­on hat­te, poten­zi­el­le Antrag­stel­ler über die regel­mä­ßig ange­wand­te Ent­schei­dungs­grund­la­ge der Zulas­sungs­be­hör­de zu infor­mie­ren und ihnen die Begrün­dung von Zulas­sungs­an­trä­gen inso­weit zu erleich­tern.

Der Mono­gra­phie­ent­wurf vom 14.12 1994 ist aber aus inhalt­li­chen Grün­den nicht geeig­net, die strei­ti­gen Zulas­sungs­an­trä­ge hin­rei­chend zu stüt­zen. Not­wen­dig dazu wäre, dass dem Ent­wurf ein aus­sa­ge­kräf­ti­ger Aus­wer­tungs­stand zugrun­de liegt und er die nöti­gen Fach­in­for­ma­tio­nen ent­hält. An bei­dem fehlt es hier. Zwar beur­teilt der Ent­wurf die bean­trag­te Kom­bi­na­ti­on in der gewähl­ten Dosie­rung im Anwen­dungs­ge­biet posi­tiv; die hier­für gege­be­ne Begrün­dung genügt aber nicht den auf­ge­zeig­ten recht­li­chen Anfor­de­run­gen. Zum einen lässt sie nicht erken­nen, wor­auf sich die Ein­schät­zung einer the­ra­peu­ti­schen Wirk­sam­keit der Bestand­tei­le Gar­ten­sauer­amp­fer­kraut, Eisen­kraut und Enzi­an­wur­zel im bean­trag­ten Anwen­dungs­ge­biet grün­det. Dies wäre ange­sichts der nega­ti­ven Erkennt­nis­la­ge im Übri­gen, wie sie oben dar­ge­legt wor­den ist, aber erfor­der­lich gewe­sen. Vor allem jedoch ergibt sich kein Anhalt dafür, war­um die Ein­zel­wirk­stof­fe in der ange­ge­be­nen Dosie­rung Bei­trä­ge zur posi­ti­ven Beur­tei­lung der Arz­nei­mit­tel leis­ten. Auch wenn die Kom­mis­si­on E den gesetz­li­chen Auf­trag hat­te, genau die­se Fra­gen nach der the­ra­peu­ti­schen Wirk­sam­keit und zweck­mä­ßi­gen Dosie­rung der Wirk­stof­fe zu klä­ren, ist eine Mono­gra­phie nur dann zur Stüt­zung eines Zulas­sungs­an­trags geeig­net, wenn sie über die Mit­tei­lung ihrer Ergeb­nis­se hin­aus erken­nen lässt, auf wel­ches Erkennt­nis­ma­te­ri­al sie sich hier­bei stützt. Dar­an man­gelt es im Streit­fall.

Die­se Män­gel des Ent­wurfs hat das BfArM auf der Grund­la­ge der dar­ge­leg­ten Recht­spre­chung des Bun­des­ver­wal­tungs­ge­richts in den Zulas­sungs­ver­fah­ren zutref­fend erkannt und im Ver­fah­ren nach § 25 Abs. 4 AMG gerügt. Die­ser Rüge gegen­über kann sich die Klä­ge­rin nicht dar­auf beru­fen, dass die Beklag­te im Jah­re 1997 im Nach­zu­las­sungs­ver­fah­ren für "Sin­u­pret® for­te Dra­geés" zu einer güns­ti­ge­ren Ein­schät­zung gekom­men sei; denn dies wäre ange­sichts der schon sei­ner­zeit gel­ten­den Anfor­de­run­gen aus § 22 Abs. 3a, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG unzu­tref­fend gewe­sen.

Ist der Mono­gra­phie­ent­wurf inhalt­lich unzu­rei­chend, hat es das Nie­der­säch­si­sche Ober­ver­wal­tungs­ge­richt 19 im Ergeb­nis ver­fah­rens­feh­ler­frei abge­lehnt, den Beweis­an­trä­gen der Klä­ge­rin nach­zu­ge­hen.

Ihr Antrag, Beweis zu erhe­ben, dass der Mono­gra­phie­ent­wurf den aktu­el­len Stand der Wis­sen­schaft wie­der­gibt, lief bei zutref­fen­der Wür­di­gung des Ent­wurfs dar­auf hin­aus, die feh­len­de Begrün­dung nach­zu­ho­len. Zwar ist es im arz­nei­mit­tel­recht­li­chen Rechts­streit über einen Ver­sa­gungs­grund grund­sätz­lich mög­lich, Beweis über die Rich­tig­keit einer den Zulas­sungs­an­trag stüt­zen­den Tat­sa­chen­be­haup­tung zu erhe­ben; die Beweis­be­haup­tung muss aber eine Tat­sa­che betref­fen, die der Antrag­stel­ler recht­zei­tig vor­ge­bracht hat. Ande­ren­falls könn­te ein Beweis­an­trag dazu genutzt wer­den, den Zulas­sungs­an­trag mit Tat­sa­chen­ma­te­ri­al schlüs­sig zu machen, mit dem der Antrag­stel­ler prä­k­lu­diert ist. So liegt der Fall hier. Das BfArM hat­te die Klä­ge­rin mit sei­nem Män­gel­schrei­ben vom 02.05.2005 dar­auf hin­ge­wie­sen, dass die Kom­bi­na­ti­ons­be­grün­dung auch in Wür­di­gung des Mono­gra­phie­ent­wurfs der Kom­mis­si­on unzu­rei­chend sei. Damit war gemäß § 25 Abs. 4 Satz 4 AMG nach der Ver­sa­gung der Zulas­sung mit Beschei­den vom 26.04.2006 das Ein­rei­chen von hier­auf bezo­ge­nen Unter­la­gen zur Män­gel­be­sei­ti­gung aus­ge­schlos­sen 20. Dass der Aus­schluss, nach einer Ent­schei­dung über die Ver­sa­gung der Zulas­sung wei­te­re Unter­la­gen zur Män­gel­be­sei­ti­gung ein­zu­rei­chen, ver­fas­sungs­ge­mäß ist, hat das Bun­des­ver­wal­tungs­ge­richt bereits ent­schie­den 21. Der Fall der Klä­ge­rin gibt kei­ne Ver­an­las­sung zu wei­ter­ge­hen­den Erwä­gun­gen. Ein Beweis­an­trag, der geeig­net ist, die Prä­k­lu­si­ons­wir­kung zu umge­hen, ist allein des­halb abzu­leh­nen.

Bei die­ser Lage ist auch die Begrün­dung des Beru­fungs­ge­richts nicht zu bean­stan­den, es sei Sache der Klä­ge­rin gewe­sen, zur Begrün­dung des Zulas­sungs­an­trags das dem Kom­mis­si­ons­ent­wurf zugrun­de lie­gen­de Mate­ri­al bei­zu­brin­gen. Mit die­ser Ansicht hat es die Dar­le­gungs- und Beweis­last­ver­tei­lung im frag­li­chen Punkt nicht ver­kannt. Hat­te die Klä­ge­rin mit dem Mono­gra­phie­ent­wurf der Kom­mis­si­on E kein genü­gen­des wis­sen­schaft­li­ches Erkennt­nis­ma­te­ri­al im Sin­ne des § 22 Abs. 3 AMG vor­ge­legt, war es nach der Män­gel­be­sei­ti­gungs­rü­ge des BfArM allein an ihr, die in dem Mono­gra­phie­ent­wurf nie­der­ge­leg­te Auf­fas­sung durch Bei­brin­gung (etwa) der die­sem zugrun­de lie­gen­den Erkennt­nis­se zu stüt­zen. Gegen­tei­li­ges wür­de nur dann gel­ten, wenn es sich als not­wen­dig erwie­sen hät­te, eine bereits durch ver­wert­ba­res und hin­rei­chend aus­sa­ge­kräf­ti­ges Mate­ri­al unter­leg­te Kom­bi­na­ti­ons­be­grün­dung zu erschüt­tern; denn allein der Umstand, dass es sich bei dem für die erfor­der­li­che Begrün­dung not­wen­di­gen Mate­ri­al um Erkennt­nis­se einer bei der Behör­de gebil­de­ten Kom­mis­si­on han­delt, recht­fer­tigt kei­ne Umkehr der Dar­le­gungs­last.

Bun­des­ver­wal­tungs­ge­richt, Urteil vom 9. April 2014 – 3 C 10.2013 -

  1. vgl. BVerwG, Urteil vom 16.10.2008 – 3 C 23.07, Buch­holz 418.32 AMG Nr. 53 Rn. 11 ff. m.w.N.[]
  2. BVerwG, Urteil vom 16.10.2003 – 3 C 3.03 38[]
  3. BVerwG, Urteil vom 16.10.2003 – 3 C 28.02, NVwZ-RR 2004, 180, 181; Beschluss vom 08.01.2007 – 3 B 16.06PharmR 2007, 159, 160[]
  4. BVerwG, Urteil vom 16.10.2008 a.a.O. Rn. 15[]
  5. vgl. BT-Drs. 11/​5373 S. 22 und S. 32; BT-Drs. 11/​6283 S. 9; BT-Drs. 11/​6575 S. 4[]
  6. BVerwG, Urtei­le vom 14.10.1993 – 3 C 21.91, BVerw­GE 94, 215; und vom 16.10.2003 – 3 C 28.02 – a.a.O. S. 180 unter Bezug­nah­me auf die Begrün­dung zu § 22 Abs. 3a AMG in BT-Drs. 10/​5112 S. 17[]
  7. vgl. Zwei­ter Abschnitt Nr. 5.02.4 der All­ge­mei­nen Ver­wal­tungs­vor­schrift zur Anwen­dung der Arz­nei­mit­tel­prüf­richt­li­ni­en vom 11.10.2004, BAnz S. 22037[]
  8. vgl. BVerwG, Urteil vom 19.11.2009 – 3 C 10.09, Buch­holz 418.32 AMG Nr. 55 Rn. 17[]
  9. BVerwG, Urteil vom 16.10.2003 – 3 C 28.02 – a.a.O. S. 182[]
  10. "well used"[]
  11. vgl. ins­be­son­de­re Gui­de­li­ne on the Cli­ni­cal Assess­ment of Fixed Com­bi­na­ti­ons of Her­bal Sub­s­tan­ces /​Herbal Pre­pa­ra­ti­ons vom 11.01.2006 und Gui­de­li­ne on Cli­ni­cal Deve­lop­ment of Fixed Com­bi­na­ti­on Medi­ci­nal Pro­duc­ts vom 19.02.2009, http://www.emea.euro­pa.eu[]
  12. BVerwG, Urteil vom 14.10.1993 – 3 C 46.91 – PharmR 1994, 380, 384 f.[]
  13. vgl. auch Kügel, in: Kügel/​Müller/​Hofmann, Arz­nei­mit­tel­ge­setz, Kom­men­tar, 2012, § 25 Rn. 59 und 67 und Kloesel/​Cyran, Arz­nei­mit­tel­ge­setz, Kom­men­tar, Bd. II, Stand: April 2013, § 22 Rn. 95[]
  14. BVerwG, Urtei­le vom 16.10.2008 – 3 C 23.07, Buch­holz 418.32 AMG Nr. 53 Rn. 28 ff.; vom 19.11.2009 – 3 C 10.09, Buch­holz 418.32 AMG Nr. 55 Rn. 25; und vom 18.03.2010 – 3 C 19.09, Buch­holz 418.32 AMG Nr. 56 Rn.20; spe­zi­ell zu Dosie­rungs­emp­feh­lun­gen der Kom­mis­sio­nen auch Urteil vom 18.05.2010 – 3 C 25.09, Buch­holz 418.32 AMG Nr. 57 Rn. 21[]
  15. Bun­des­ge­sund­heits­blatt 3/​89, S. 125; abge­druckt in: Fei­den, Arz­nei­mit­tel­prüf­richt­li­ni­en, 1.40[]
  16. BT-Drs. 11/​4250 S. 3 f., S. 9 f.[]
  17. vgl. San­der, Arz­nei­mit­tel­recht, Stand: Okto­ber 2012, § 105 S. 57[]
  18. vgl. BT-Drs. 12/​7572 S. 5[]
  19. Nds. OVG, Urteil vom 17.04.2013 – OVG 4 LC 58/​10[]
  20. vgl. BVerwG, Urteil vom 27.01.2011 – 3 C 10.10, Buch­holz 418.32 AMG Nr. 59 Rn. 14[]
  21. BVerwG, Beschluss vom 20.01.2014 – 3 B 40.13 14[]